国家食品药品监督管理局


关于印发药物致癌试验必要性的技术指导原则的通知

国食药监注[2010]129号



各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：

　　根据《药品注册管理办法》，为指导药物研究开发，国家局组织制定了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》，现予印发，请参照执行。


　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○一○年四月一日


　　　　　　　　　　　　药物致癌试验必要性的技术指导原则

　　1.前言
　　致癌试验的目的是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人体造成的危害。任何体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素均可提示是否需要进行致癌试验。国际上，对于预期长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。在研究药物的潜在致癌作用中，致癌试验比现有遗传毒性试验和系统暴露评价技术更有意义。这些试验也可帮助理解无遗传毒性药物的潜在致癌作用。目前常规用于临床前安全性评价的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数据，不仅有助于判断是否需要进行致癌试验，而且对于解释研究结果与人体安全性的相关性也是十分重要的。由于致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物长期给药研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试验。

　　2.历史背景
　　在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。
　　自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。
　　2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICH S1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。

　　3.本指导原则的目的和适用范围
　　本指导原则的目的在于阐述何种情况下需要进行药物致癌试验，以避免实验动物资源、人力资源和物力资源的不必要使用。
　　确定药物是否需进行致癌试验的最基本考虑是病人的最长用药时间和来源于其它试验研究的任何担忧因素。也应考虑以下因素：预期患者人群、与潜在致癌性有关的前期研究结果、系统暴露程度、与内源性物质的异同、相关试验设计或与临床研究阶段相关的致癌试验的时间安排等。
　　本指导原则适用于《药品注册管理办法》中的相关化学药。其基本原则也适用于中药、天然药物和生物制品。
　　鼓励注册申请人就具体药物是否需要进行致癌试验及相关问题与药品审评中心进行交流。

　　4.进行致癌试验的考虑因素
　　4.1 期限和暴露量
　　预期临床用药期至少连续6个月的药物一般应进行致癌试验。大多数疗程为3个月的药物通常不会仅用到3个月，可能连续用药达6个月。
　　某些类型的化合物可能不会连续用药达6个月，但可能以间歇的方式重复使用。治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑症），而需经常间歇使用的药物，一般也需进行致癌试验。某些可能导致暴露时间延长的释药系统，也应考虑进行致癌试验。
　　除非有潜在致癌因素存在，短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
　　4.2 潜在致癌因素
　　如果某些药物存在潜在致癌的担忧因素，可能需要进行致癌试验。应慎重评价这些潜在致癌因素，因为这是大多数药物进行致癌试验的最主要理由。应考虑的几个因素包括：（1）已有证据显示此类药物具有与人类相关的潜在致癌性；（2）其构效关系提示致癌的风险；（3）重复给药毒性试验中有癌前病变的证据；（4）导致局部组织反应或其它病理生理变化的化合物或其代谢产物在组织内长期滞留。
　　4.3 适应症和患者人群
　　当特定适应症人群的预期寿命较短时（如2～3年之内），可能不要求进行长期致癌试验。用于晚期全身肿瘤的抗肿瘤药物，通常不需要进行致癌试验。当抗肿瘤药物较为有效并能明显延长生命的情况下，后期有继发性肿瘤的担忧。当这些药物拟用于非带瘤患者的辅助治疗或非肿瘤适应症长期使用时，通常需要进行致癌试验。
　　4.4 给药途径
　　动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；如果不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中一种给药途径开展致癌试验；此种情况下，应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露。药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露的证据。
　　4.5 全身暴露的程度
　　局部用药（如皮肤和眼科用药）可能需要进行致癌试验。系统暴露量非常小的局部用药不需要以经口给药途径来评价其对内脏器官的潜在致癌作用；若有潜在光致癌性担忧，可能需要进行皮肤给药致癌试验（通常用小鼠）。除非有明显的全身暴露或相关担忧，经眼给予的药物通常不需要进行致癌试验。
　　对于化合物改盐、改酸根或碱基的情况，若已有原化合物致癌试验数据，应提供其与原化合物比较的药代动力学、药效学或毒性等方面无明显改变的证据。当药物暴露量和毒性发生变化时，可能需进行桥接研究来确定是否需要进行新的致癌试验。对于酯类和络合衍生物，上述类似数据对考虑是否需进行新的致癌试验是有价值的，应根据具体情况具体分析。
　　4.6 内源性肽类、蛋白类物质及其类似物
　　经化学合成、从动物或人体组织中提取纯化或生物技术方法（如重组DNA技术）生产的内源性肽类或蛋白质及其类似物，可能需要特殊考虑。
　　对于替代治疗的内源性物质（浓度在生理水平），尤其是当同类产品（如动物胰岛素、垂体来源的生长激素和降钙素）已有临床使用经验时，通常不需要进行致癌试验。
　　若从疗程、临床适应症或患者人群的角度考虑存在担忧因素，且中和抗体的产生并未使重复给药毒性试验的结果失去评价意义，内源性多肽、蛋白质及其类似物在下述情况下可能仍需要进行长期致癌性评价：1）其生物活性与天然物质明显不同；2）与天然物质比较显示修饰后结构发生明显改变。3）药物的暴露量超过了血液或组织中的正常水平。

　　5.附加试验的必要性
　　动物致癌试验的结果与人体的相关性仍然存在一些争议，作用机制的研究对评价动物出现的肿瘤与人体的相关性是有价值的。当动物致癌试验出现阳性结果时，可能需要做进一步的研究，探讨其作用机制，以帮助确定是否存在对人体的潜在致癌作用。
　　6.进行致癌试验的时间安排
　　当需要进行致癌试验时，通常应在申请上市前完成。若对患者人群存在特殊担忧，在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验。
　　对于开发用于治疗某些严重疾病（如艾滋病）的药物，申请上市前可不必进行动物致癌试验，但在上市后应进行这些试验。这样可加快治疗危及生命或导致严重衰弱疾病药物的上市，尤其是没有满意的治疗方法时。


参考文献
（1）ICH，S 1A-药物致癌试验必要性的指导原则。
（2）《药品注册管理办法》,国家食品药品监督管理局，2007。
（3）《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》，国家食品药品监督管理局药品审评中心，2006。


公证赔偿责任微探

施玉珏 1


摘要：关于公证赔偿责任， 学界争议颇多，尤其是其属性是属于侵权之债还是违约之债，更是见仁见智，本文将从分析公证赔偿之性质、公证赔偿责任承担的主体及其构成要件来对公证赔偿制度进行理论上和实践的分析。
关键词：公证 赔偿责任
公证是公证机构根据自然人、法人或者其他组织的申请，依照法定程序对民事法律行为、有法律意义的事实和文书的真实性、合法性予以证明的活动。2 客观、公正是公证的灵魂，在公证的过程中，公证人员应当客观地描述现实状况，冷静地分析面对的各种可能的陷阱或问题，但是由于认识的局限性，被公证人视为生命的真实、合法性往往受到各种各样的客观或者主观因素的影响，从而使公证文书失去其公正性和可观性。虽然法律明确规定“当事人、公证事项的利害关系人认为公证书有错误的，可以向出具该公证书的公证机构提出复查。公证书的内容违法或者与事实不符的，公证机构应当撤销该公证书并予以公告，该公证书自始无效；公证书有其他错误的，公证机构应当予以公证。” 3虽然这是对当事人信赖利益的保护，但事实上，由于先前错误的公证书的存在，当事人不可避免的遭受这样或者那样的损失，单纯的对公证文书的撤销远不能弥补当事人由于错误公证而造成的损失，于是就呼唤公证赔偿责任的明晰。事实上，公正之赔偿问题，虽然《公证法》已经明确规定，应当由公证机构赔偿，但其中责任的性质、认定以及赔偿的形式等还是颇有争议的。
(一) 赔偿责任之性质。关于公证过程中发生的赔偿责任之性质，学界共有两种观点 4：一是侵权之债：该说认为公证合同是公证机构代表国家所进行的一种证明责任，理由是在诉讼中，公证文书的证明力比其他文书更高，当事人是基于对公证的信赖行事，错证的发生是对当事人信赖利益的破坏；另一种观点是违约之债：公证合同是一种委托合同，具有强制缔约的性质，公证书是公证的最终产品，是委托权利义务所指向的对象，出现错证是公证机构履行义务有瑕疵。笔者赞同第二种观点。首先，公证具有委托合同的性质，公证机构应当承担违约责任之理由如下：债务之不履行原则上由当事人约定之，但故意或重大过失之责任不得预先免除。当事人未约定者，原则上虽仍以故意或重大过失之责任不得预先免除。当事人未为约定者，原则上虽仍以故意或过失为要件，但过失之责任，依事件之特性而有轻重。债务不履行债务人就其代理人或使用人关于债之履行有故意或过失时，应与自己之故意或过失负同一责任。 《公证法》第四十三条规定，公证机构及其公证员因过错给当事、公证事项的利害关系人造成损失的，由公证机构承担相应的赔偿责任；公证机构赔偿后，可以向有故意或者重大过失的公证员追偿。根据此条规定，即使公证机构未约定错证之责任分担，错证之发生，若公证机构有故意或重大过失，则应当承担赔偿责任，并不以约定为转移。公证员作为公证机构之使用人，一旦发生错证，公证机构应与自己之故意或过失负同一责任。；5其次，对信赖利益的侵害并不当然成立侵权。信赖利益是指当事人相信法律行为有效成立，因而某种事实之发生，该法律行为（尤其是契约）不成立或无效而生之失效，又称为消极利益之损害。与此情形，被害人得请求赔偿者，系赔偿义务人在经济上应使其回复到未信赖法律行为（尤其是契约）成立或有效之状态。6 也就是说对信赖利益的损害，并不是侵权所独有的构成要件，相反，多见于违约行为中故其属违约之债。
(二) 责任承担的主体。《公证赔偿基金管理试行办法》明确规定，公证机构每年年初应当按上一自然年度公证业务收入总额的3%一次性提取公证赔偿基金。此外，中国公证员协会与中国人民保险公司还就公证保险正式签订了公证职业责任保险协议。现行《公证法》第四十三条之规定(如前所述)也认为应当首先由公证机构承担赔偿责任。7也就是说在我国，公证员因错误公证或不当公证给当事人造成损失时，该公证员所在的公证机构为赔偿义务主体。公证机构在赔偿有关当事人的损失后，可以向有故意或重大过失的公证员追索全部或部分的赔偿金。当然，这种责任仅限于民事责任，对于需要追究刑事和行政责任的，则一般应当追究公证员的个人责任，公证处有错误的，则也应当承担相应的责任。
(三) 赔偿责任之构成要件。首先，应当明确的是只有当公证机构及公证员存在过错而致使当事人利益受损失，且二者间具有直接因果关系时方可予以赔偿。 也就是说，错误公证不一定都存在着公证过错，纵然存在着公证过错，还要具体分析是否已经具备承担相应法律责任的要件，不能仅凭错误公证就不论皂白追究公证人员的法律责任，否则也会不可避免地出现公证人员无过被罚、轻过重罚的现象，侵害公证人员的合法权益。
在赔偿范围的界定上，对于当事人的经济损失，则以公证员可以预见的直接经济损失为限。同时，对有必要对当事人的范畴我们认为应当包括直接当事人和因基于公证书的错误事项而致使利益受损的与公证书发生法律关系的相对人。对于因办理证辅助事务而给当事人造成的损失，公证处也应该予以赔偿。在公证赔偿责任中，过失的判断标准应当是公证执业准则，如果公证员在办证过程中严格遵循了执业准则的各项规定，即使给当事人及其他利害关系人造成损害，他也无过失，一般情况下，若是公证员故意或者重大过失导致错证的，那么公证处应当承担全部责任，事实上，即使是全部责任，也是一种有限责任。目前我国的公证机构，其属性是事业单位，所以一般不宜承担无限责任。此外，依据风险与收益之比例原则，公证员在出具证明书时，其收取的费用所占的整个案件总额是十分低廉的，由低廉的收益而让其承担巨额的风险，显然是不合理的。总之，公证机构之赔偿责任应当是一种有限责任，案件标的额和损失的大小是赔偿责任界定的标准之一，但并不是唯一标准。即使公证员有故意或者重大过失造成当事人损失的，公证机构也仅对直接损失承担责任，并且承担的仅为有限责任，即以公证机构能预见之直接损失为限。当公证人未尽注意义务违反执业规则，而导致公证书无效或者产生其他权力瑕疵的，公证机构应当承担相应的赔偿责任，当事人有过错的，则合理分担。其依据如下：公证合同是一种民事委托合同，则应当适用《合同法》第一百二十条之规定，“当事人双方都违反合同的，应当各自承担相应的责任。”当公证员无过错时， 若对方也无过错，则不应当承担赔偿责任。
综上所述，现行法律关于公证中出现的赔偿责任的规定，虽然已经有了很大的提高，立法也已经有了一定的完善，但是其中还是有不少问题值得我们探讨和研究的。在公证机构改制已经势在必行的今天，公证作为一种带有国家性质的私行为，将带有越来越多的当事人意识自治的色彩，作为维护国家社会经济秩序的稳定，有必要大力提高公证员的使命感，而赔偿责任之承担，则是对公证员行为的最好规范，因此，应当更加明晰责任之承担，从而使我国的公证能真正走向法制、健康和完善地轨道。
1 施玉珏，女1982年10月，上海市人，华东政法学院2004级诉讼法专业硕士研究生。
2 2005年8月28日通过的《中华人民共和国公证法》第二条。
3 2005年8月28日通过的《中华人民共和国公证法》第三十九条。
4 关于公证赔偿之责任属性学界还有第三种声音，就是国家赔偿说，但这种观点已经为大多数人所摒弃，事实上也不符合我国现行法律对于公证机构性质的定位，因此，本文就不予讨论。
5 王泽鉴：《民法学说与判例研究•第一册》，中国政法大学出版社，1998年1月版，第374 -375页。
6 王泽鉴：《民法学说与判例研究•第五册》，中国政法大学出版社，1998年1月版，第212-213页。
7 宋杰、程大庆：《论公证的赔偿》，载《中国司法》2004年3月版。